Des polymorphismes du gène HHIP impliqués dans les formes précoces de BPCO - 09/01/24

Avec une héritabilité estimée à environ 40 %, la susceptibilité à la BPCO semble de plus en plus liée à l’implication de prédispositions génétique, notamment dans le phénotype sévère et précoce de la maladie (avant 50 ans) de pronostic désastreux. Des variants nucléotidiques (SNPs) près du gène HHIP en position 4q31, ont été très significativement associés à la fonction pulmonaire et à la BPCO dans des études d’association pangénomiques antérieures. Ce gène, très conservé, code pour un régulateur physiologique éponyme de la voie Hedgehog (HH), essentielle et cruciale dans le développement pulmonaire mais également dans d’autres mécanismes encore peu compris à l’heure actuelle chez l’adulte, tels que la réponse à l’agression cellulaire. Très peu étudiée chez l’humain, elle a pu être retrouvée en moindre quantité (protéine et ARN) dans les poumons de patients BPCO, et les modèles murins haploinsuffisants Hhip±développent de l’emphysème. Aucune étude n’a évalué l’implication du gène HHIP dans l’apparition précoce de la maladie. L’objectif de cette étude était de génotyper les SNPs proches du gène HHIP et rechercher leur association avec la précocité de l’apparition de la BPCO.

Ceci a concerné n=380 patients BPCO issus d’une cohorte multicentrique recueillant des données prospectives sur 11 hôpitaux universitaires français (nommée COBRA), comprenant des patients à début précoce (n′=82), pour 12 SNPs près du gène HHIP et un dosage en ELISA du taux sérique de sa protéine.

Le VEMS médian de notre population était de 56 %, et l’âge de début de la maladie médian à 62 ans. Nous avons ainsi identifié deux SNPs (rs1032295 et rs10519717) associés à l’apparition précoce de la maladie (OR : 1,62 ; IC95 % [1,03–2,55] p=0,035 et OR : 1,99 ; IC95 % [1,08–3,67] p=0,022 respectivement). Un troisième, rs1980057, semble être protecteur vis-à-vis de l’emphysème (OR : 0,62 ; IC95 % [0,45–0,86] p=0,004) et lié à des taux protéiques sériques plus faibles pour l’allèle CT contre CC (18,30±11,93 vs 24,08±18,81, p=0,02). De plus, les patients à début de maladie précoce présentaient des taux de protéine sérique HHIP inférieurs à leurs homologues à début tardif.

Un génotype particulier du gène HHIP permettrait ou non aux sujets porteurs, d’une part, de développer une maladie, d’autre part, de se défendre ou pas face aux expositions externes, et ceci différemment selon le moment d’apparition de la maladie au cours de la vie. Cependant, les mécanismes précis restent à élucider afin de comprendre le rôle de la voie HH dans l’apparition précoce de la BPCO, en espérant qu’elles débouchent sur de nouvelles pistes thérapeutiques.