Efficacité et tolérance de l’olomorasib (LY3537982), un inhibiteur de KRAS G12C (G12Ci) de deuxième génération, combiné au pembrolizumab chez des patients atteints d’un CBNPC avancé avec mutation KRAS G12C - 12/01/25

Dans l’étude de phase 1/2 LOXO-RAS-20001, nous avons évalué l’association du pembrolizumab à l’olomorasib, un puissant inhibiteur et hautement sélectif de deuxième génération de GDP-KRAS G12C, chez des patients (pts) atteints d’un CBNPC avec mutation KRAS G12C (NCT04956640).

Les pts atteints d’un CBNPC avancé avec mutation KRAS G12C (tissu ou plasma) sans limite du nombre de lignes de traitement antérieur, y compris les inhibiteurs de KRAS G12C et/ou immunothérapie antérieur, étaient éligibles. L’augmentation de la dose d’olomorasib plus pembrolizumab a suivi la méthode mTPI-2. La tolérance a été évaluée chez tous les pts. L’activité antitumorale selon RECIST v1,1 a été étudiée chez tous les pts avec≥1 évaluation de la réponse post-inclusion ou ayant arrêté l’étude avant la première évaluation.

Au 30 octobre 2023, 50 pts avaient pris 50–150mg d’olomorasib 2 fois/jour par voie orale associé au pembrolizumab à la dose de 200mg toutes les 3 semaines. Les principales caractéristiques des pts sont les suivantes : âge médian : 66 ans (42–83) ; nombre médian de traitements systémiques antérieurs : 2 (0–8), traitement par KRAS G12Ci antérieur chez 34 % des pts. Lors de l’augmentation de la dose, 2/6 pts prenant 150mg 2×/jour ont présenté des perturbations de la fonction hépatique de grade≥3, contre indiquant l’expansion à cette dose. Chez les 44 pts prenant 50 ou 100mg 2×/jour, les événements indésirables liés au traitement (EILT)≥10 % (liés à l’olomorasib et/ou au pembrolizumab) étaient la diarrhée (30 %), une augmentation des ALAT (20 %), une augmentation des ASAT (18 %), une fatigue (14 %), des nausées (14 %) et un prurit (11 %) ; l’EILT de grade 3 chez≥10 % des pts était la diarrhée (16 %) ; une pneumopathie a été observée chez 3 pts (grades 2/3/4). Chez les 30 pts naïfs de KRAS G12Ci soumis à l’évaluation de l’efficacité, à 6 mois de suivi médian (IC à 95 %, 4–7), le taux de réponse objective (TRO) était de 63 % (15 RP, 4 RP non confirmées en attente/en cours ; IC à 95 %, 44–80) et le taux de contrôle de la maladie (TCM) était de 93 % (28/30 ; IC à 95 %, 78–99). Le TRO était de 75 % (9/12) chez les PD-L1≥50 %, 56 % (10/18) chez les PD-L1<50 %/inconnu (3 pts PD-L1 non disponibles). Chez 9 pts de première ligne, le TRO était de 78 % (6 RP, 1 RP non confirmée en attente/en cours ; IC à 95 %, 40–97) et le TCM était de 100 %.

L’olomorasib (50/100mg 2×/jour) associé au pembrolizumab a démontré un profil de tolérance et une activité antitumorale favorables chez les pts atteints d’un CBNPC avancé avec mutation KRAS G12C, corroborant son utilisation en première ligne pour le traitement du CBNPC. Une étude mondiale à visée d’enregistrement de cette association en première ligne du CBNPC est actuellement en cours de recrutement (SUNRAY-01, NCT06119581).

© 2024 American Society of Clinical Oncology, Inc. Réutilisé avec autorisation. Ce résumé a été accepté et présenté précédemment lors de la conférence annuelle 2024 de l’ASCO. Tous droits réservés.